del(17p)を初発時に有する骨髄腫の特徴

どーも、勉強ブログになりつつあるこのページの先を憂う、ちゃんまんです。

今日は骨髄腫です。

Natural history of multiple myeloma with de novo del(17p)

Lakshman et al. Blood Cancer Journal (2019)9:32

以前の講演会のノートを見返していたところ気になる記述があったので読んでみよう、というコーナー。

汚い、、

気になる記述とはt(4;14)で骨が少ないというところ、どうなんでしょう。タイトル的にはそんな記述なさそうですが読んでみましょう。

Mayoクリニックのデータベースを使用した後ろ向き研究。2004年-2016年に多発性骨髄腫と診断されてFISHを実施された患者が対象、ALアミロイドーシスや形質細胞性白血病は除外されています。

del(17p)が陽性の患者は310人、t(4;14), t(14;16), t(14;29)をで定義された高リスク染色体異常を有する患者は79人、それ以外の患者541人を解析対象とした。それぞれdel(17p)群、高リスク群、スタンダードリスク群とした。

スタンダード群と比べてdel(17p)群は骨病変が多く、形質細胞増殖割合は高い、LDHも高い、高リスク転座の保有率も高いとのこと。

PFSに関してはdel(17p)群は高リスク群と同等だが、スタンダード群よりは不良であった。しかしOSに関しては高リスク群より優位に不良であった。

再発しても巻き返しがつく高リスク群と再発してしまうとそのまま歯止めが効かないdel(17p)群というところでしょうか。

サブグループ解析においてdel(17p)群とHRT群でpfsに違いはなく、 OSでは若年、ISSⅠ/Ⅱ、PI含有レジメン、早期SCTがある方が高リスク群と比べるとdel(17p)群で不良であった。

del(17p)群においてその中でもISSⅢ,LDH上昇、高リスク染色体異常ありでPFS、OSが優位に不良であった。

骨髄中の形質細胞におけるdel(17p)陽性率は関係なさそうでした。

ということで初診時からdel(17p)を有する骨髄腫の予後は不良であり、さらなる高リスク染色体異常を有することや、LDHの上昇がその中でも病態に関わるのではないかということですかね。

やはりdel(17p)はt(4;14)やt(14;16)とは一味違うってことでしょうか。髄外腫瘤とか、血小板減少とかとも関係あったかと思いますがなかなか難しい病態ですね。今のところなかなか有効な治療方針も定まっておらずブレークスルーが待たれる分野と思います。

って全然t(4;14)の話ないやないかーい

低リスクMDSに対する鉄キレート療法

どーも、ビールの銘柄的には黒ラベルが好きです、ちゃんまんです。

今日は難しかった。

Impact of treatment with iron chelation therapy in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes participating in the European MDS registry

Haematologica 2020 Volume 105(3):640-651

ヨーロッパのレジストリから抽出した研究。

対象は16か国、142センター、2200人、2007-2017年のデータ。

IPSSでlowからintemidiate1の患者。

キレートで治療したのは224人、中央継続期間は13ヶ月。

結局鉄キレート療法を実施した患者がOSいいよ、赤血球も39%の患者で増えたよ、という結果。

やや詳細に解説

バイアスを避けるために2つの解析法で検討していました。

① 15単位以上、月1回以上輸血もしくはフェリチン1000以上のどれかに対してキレートを開始した患者をキレート群とし、どれかがあっても開始していない群を非キレート群として比較。

基準に適合した患者はキレート群が199人、非キレート群が490人。OSはキレート群は単変量でHR0.57(95%IC:0.45-0.73)、年齢、性別、合併症、PS、輸血回数、IPSS-R、輸血頻度、環状鉄芽球で調整するとHR 0.5(95%CI;0.34-0.74)

キレート剤によってはOSに変化がないものも存在した。

②propensity match scoreで調整。

流行り手法。キレート群を抜粋し、背景を年齢、性別、PS、輸血頻度、フェリチン、MDS合併症index、PS、IPSS-Rをスコア化して近い患者層を抽出した。

キレート群197人にマッチしたのは591人であった。単変量はHR0.7(95%CI;0.51-0.95)で調整後は0.42(95%CI;0.27-0.63)であった。因子は年齢、性別、合併症、PS、輸血頻度、輸血回数、IPSS-R、環状鉄芽球、MDS合併症index、QOLで調整した。

調整前
調整後

理由としては不安定血清鉄が悪さするかもしれないがわからない、って感じでした。

OSのカーブも時間依存共変量解析なるOS eventとキレート療法開始となったものを同時に変数とするような解析法でした。非キレート群がキレート療法を使用すると、キレート群に入るのでそれをうまくする解析するやり方みたいです。なので図の下にあるnumber at riskのキレート群で時間が経つと増えているのでしょう。

難解

あと、調整したOS曲線的なものが引けるのですね、勉強になりました。単変量しかできないと思っていました。

ちなみに腎機能悪化の程度に差はなかったそうです。

現在日本ではエクジェイドとジャドニュが使われていると思います。昔はエクジェイドしかありませんでした。寝る前にプロテインのシェーカーみたいなんで溶かして飲んでもらうのですけど飲みにくいみたいです。

そこで飲みやすさを売りにしたエクジェイドが登場して飲みやすくなったけど内服量が増えて逆に腎機能低下が増えた、という噂が流れましたが嘘だったのでしょうね。

コンプラ危ない話?いいえ、噂です。

ATRA+ATOによる維持療法の5yOS-中国から-

どーも、一度ソーセージ専門店で爆食い爆飲みしてから体重が落ちません、ちゃんまんです。

今日も中国からの報告です。ATRAのお膝元です。

Long-term effect of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide sequential maintenance in patients with acute promyelocytic leukemia

LEUKEMIA & LYMPHOMA 2019, VOL. 60, NO. 3, 711–719

retrospectveで、単施設、期間は2011-2017年で症例数は70人です。対象はAPLでhigh riskは27.14%です。

標準的な治療方針は以下

長いな

治療内容の内訳は以下

寛解導入療法での比較

 ATRA+DNR(n=48)ATRA+ATO(n=5)p
5yOS100%80%0.004

この辺の差はなぜこの治療法に至ったかが気になります。

維持療法の違いでの比較

 ATRA+DA(n=14)ATRA+ATO(n=48)p値
5yOS92.90%97.60%0.332
感染78.60%4.16%<0.001
出血14.30%0%0.002
TRM7.14%(n=1)0%0.031

TRMは増えるけどOSは変わらない、と言うことですかね。

ちなみに核型、FLT3ITD変異、PML-RARAバリアントは予後因子とならなかったが白血球増多は早期死亡が多かったみたいです。

流れはATRA+ATOって感じですね。でもレトロだと治療法が違うわ、症例数が少なくて予後因子ちゃんと出せてるかわからないし、イベント少ないから差が出ないんじゃにか、とか思ってしまいますね。やはりレトロでも他施設で仲良く作るのがいいように思いました。

中国での半合致移植 Leukemia2020より

どーも、Back To The Futureが一番最高の映画と思ってます、ちゃんまんです。

今日は中国からの半合致移植の報告です。

Haploidentical transplantation might have superior graft-versus- leukemia effect than HLA-matched sibling transplantation for high-risk acute myeloid leukemia in first complete remission: a prospective multicentre cohort study

Leukemia (2020) 34:1433–1443

中国の他施設共同前向き試験、CR1で移植を実施し、移植後MRD陽性に対してDLIを実施していく戦略での設定です。

移植ソースを血縁か半合致で層別化しています。

症例数は高リスクAML183人。観察期間は46.6ヶ月(1.5-66.9)。

高リスクはNCCNで定義したようです。複雑核型、モノソーマルカリオタイプ、inv(3)/t(3;3)、t(6;9)、モノソミー5もしくは7、11q23(MLL)、FLT3/ITD、TP53、EVI1。

前処置はBuCy±CA。

GVHD予防はハプロ群はCyA,MTX,MMF,ATG(7.5mg/kg day-3~-1 or 10mg/kg day-4~-1), 血縁群はCyA,MTX,MMF

 半合致群(%)血縁群(%)p値
移植前MRD陽性率33290.627
移植後MRD陽性率1842<0.0001
DLI追加率16370.001
Ⅱ-ⅣGVHD40460.848
Ⅲ-ⅣGVHD11110.948
DLI実施後Ⅱ-ⅣGVHD39670.072
cGVHD39510.274
DLI後cGVHD39590.22
EBVウイルス血症1年累積発症率30100.001
EBV関連疾患2年累積発症率620.14
3年再発率14240.101
3年TRM15100.368
3yOS72680.687
 3yDFS71660.579
nはハプロ群が少ないので感染での死亡は多いのだろうか

半合致移植はGVL効果がある、と結論つけていますがどちらかいうと血縁群でも移植後MRD陽性時にDLIを追加する戦略は効果的である、という結論にも見えます。

FLT3変異症例には移植後にFLT3阻害剤を使用しており、移植後治療の重要性が顕著になってきてますね。

ドクが言うところのなせばなるってとこですかね。

70歳以上に対するPTCy

どーも、今日はアーリオオーリオが出てきました、アーリオオーリオって何?ちゃんまんです。

Haploidentical transplantation using posttransplant cyclophosphamide as GVHD prophylaxis in patients over age 70

Blood Adv. 2019 Sep 10;3(17):2608-2616.

今日はPTCy、僕が今のところ一番感銘を受けた治療法です。

その本体、ジョンスホプキンスからの報告です。楽なPTCyによる移植は高齢者で恩恵があるのではないか、という趣旨ですね。

症例数は93例、年齢中央値は72歳(70-78)でした。

骨髄が74%、末梢血が26%でした。子供からが83%で、兄弟は4%でした。

前処置はFlu+CY+TBIで、GVHD予防はPTCy、MMF、タクロリムスもしくはシロリムスでした。

rDRIにおいてlowは9%、intermediateは78%、high/very highは12%でした。

2年OSは53%でした。再発率は30%でした。

NRMは180日では14%でしたが2年時では27%でした。

CRSで2人死んでいる、、

わるく、ないだろう。

ちなみにriskとして180日時点での体重減少があればあるほどOSもNRMが増える、とありました。でもこれは結果を見ているような感じですかね

こんな報告もあるし、70歳を過ぎていても移植してもいいんじゃないか、とうっすら頭に残る論文ですかね。勇気をもらえます。前の施設では77歳の方がPTCyによる移植を受けて1年少し経つ今も元気にされていると聞きます。

バーキットリンパ腫以外のB細胞性リンパ腫におけるMYCについて

どーも、腕立て後の大胸筋のパンプアップで大興奮、ちゃんまんです。

今日はちょっとふるめ。

Biological characterization of adult MYC-translocation-positive mature B-cell lymphomas other than molecular Burkitt lymphom

haematologica | 2014; 99(4)

ダブルヒットリンパ腫がHGBCLと言われてはや3年、GCB typeとの関連などが気になって読んでみました。

対象はドイツを中心としたMolecular Mechanisms in Malignant Lymphomas (MMML)に集まった863例のうち、MYC陽性である168例のなかで、バーキットリンパ腫と小児を除外した80例です。

BCL2/BCL6変異を持つダブルヒットとそれらを持たないMYCだけのシングルヒットではダブルヒットはIGHとの変異が多いが、遺伝子プロファイルとOSは変わらないということでした。

ほんと?

ダブルヒットにおいてGCBtypeはBCL2/MYCでは96%(25/26)であったが、BCL6+/MYCでは50%(7/14)であった。OSはBCL6を有する方が悪かった。

n少ない?

MYCの転座相手がIGHであってもなくても遺伝子発現プロファイルは変わらなかったようです。予後への影響もないみたいです。

MYC/BCL2群にはFLも含まれているのが予後解析において微妙感が出るのではないかと思いました。

Ibrutinib Plus R-CHOP in Untreated Non-GCB DLBCL

どーも、腕時計が壊れて軽くブルー、ちゃんまんです。


ちょっと思いつきで読んだ論文をupして行こうかと思います。いつまで続くかわかりませんが。

今日はこれ!

Randomized Phase III Trial of Ibrutinib and Rituximab Plus Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, and Prednisone in Non–Germinal Center B-Cell Diffuse Large B-Cell Lymphoma

J Clin Oncol 37:1285-1295

いわゆるPHOENIX試験です。ハンスでnonGCと診断した18歳以上のDLBCLを対象にRCHOPにイブルチニブを追加効果を検討した第三相試験です。

結果は60歳以下のみイブルチニブを追加するとEFSとOSが延長するが60歳以上では逆に劣る、というものでした。60歳以上は感染を主とした副作用のため継続できないということが理由のようです。

ちなみにGEPによる検索ではABCtypeは70%程度でした。あと、中枢神経再発率も変わりませんでした。(イブルチニブvsプラセボ:2.4%vs3.8%)

胃酸を抑えると慢性骨髄性白血病の患者さんには良いのではないか?スプリセルの続け方

どーも、鋼の錬金術師をAmazonプライムで見始めてしまってます、ちゃんまんです。

飲み過ぎると朝のむかつきが出てきちゃいます。

逆流性食道炎です。

リスクは食べ過ぎ飲み過ぎ太り過ぎです。

全てに当てはまります!良く飲み、良く食べ、良く太ってます!よっしゃ!

ということで今日はこんな論文。

ダサチニブで治療中の慢性骨髄性白血病におけるPPIもしくはH2blockerの影響

Influence of proton pump inhibitors and H2-receptor antagonists on the efficacy and safety of dasatinib in chronic myeloid leukemia patients.

PMID: 32152877

慢性骨髄性白血病(CML)は以前は不治の病でしたが現在はイマチニブ、ダサチニブ、ポナチニブなどの薬を飲み続ける事で健常人とほぼ同等の寿命を得られるくらい、予後が改善した病気です。

また、PPIやH2blockerは胃酸抑制剤です。化学療法などをしている場合、ストレス性胃潰瘍を発症する恐れがあり、予防目的に内服されていることが多いです。

本来、ダサチニブは胃酸抑制剤によって血中濃度が下がってしまってしまうとされています。しかしその臨床経過はあまり知られていません。

そこでCMLに対してダサチニブを内服している患者さんを対象に胃酸抑制剤の飲んでいる人と飲んでいない人の成績を比べてみました。

結果は以下。

あら、ダサチニブの血中濃度が落ちているはずの胃酸抑制剤併用群の方が成績が良さそうです。

なぜでしょう。

これは次の治療に行く人が増えると割合が下がっていくグラフです。つまり、ダサチニブのみの群はどんどん次の治療に行っているのに対して胃酸抑制剤を併用している群は次の治療に移行していないということを表しています。

CMLにおいて治療成績は基本的に治療が継続できるかどうかによります。なので患者さんのアドヒアランス、つまり内服遵守が大事とも言われています。内服率が90%以下になってしまうと成績が落ちてしまうくらい内服継続が大事と言われています。

つまり、胃酸抑制剤を併用すると治療を継続できているので成績が良いということがわかります。

ではなぜ続けられないのでしょう。

つまり続けれない人が多いということです。基本的にはダサチニブの副作用なようです。血球減少などが主です。今回症例数が少ないのでどの副作用が続けられない原因となっているかは明らかにはなっていません。

なのでこの論文の言いたいことは

胃酸抑制剤を飲んだ方が血中濃度が抑えられ

副作用発現が少なくなり

ダサチニブ継続ができ

成績がよかった。

という事となります。

ほんまかと?

血中濃度が実際どうであったかはわかりませんし、症例数も少ないです。また、血中濃度へ影響を与えるCYP3A4の遺伝子変異との相関が分かっていません。

と、論文にも書かれています。

個人的には胃酸抑制剤併用群では初期投与量が少ないというように見えるのが原因であるような印象です。つまり我々は副作用が出ないようにダサチニブの量を慎重に調節するということですね。がんばります。

癌である慢性骨髄性白血病を抑え続けるにはダサチニブなどの治療薬を飲み続けなければいけない、何かを得るためには対価を払わなければならない。等価交換だ。

と、言いたいところですが、CMLは克服すべき癌であり、患者さんにそのような負担を強い続けることは許されません。2割程度の方はどこかで薬を止めることができますが十分ではありません。

なんとかCMLを征服できる日は来るのでしょうか。それは誰にもわかりませんが僕は来ると信じています。信じることに対価は要りません。

悪性リンパ腫におけるPET-CTの新たな3つの評価法–MTV、TGL、MH–

どーも、ビール戦士からハイボール使いに転職してしまいそうな、ちゃんまんです。

今回はPET-CTについてです。

PET-CTとはFDGという光るブドウ糖を注射し、全身のCTと掛け合わせ癌の病変部位をあぶり出すという検査です。

癌細胞など増殖が盛んな細胞はブドウ糖をエネルギー源にしていることを利用してます。

ただし炎症を起こしている白血球もブドウ糖をエネルギー源にしているので肺炎などの感染症との区別がつかないのが難点です。また、通常でもブドウ糖をエネルギー源としている脳や心臓も光って見えてしまいますので注意が必要です。

PET-CTにより大きくなっていない癌でも病変の評価ができますし、CTではわからない浸潤臓器もわかります。

また、癌の広がりを把握することにとても役に立ちます。

リンパ腫においてはステージの評価には欠かせません。

そして最近、新たに3つの評価方法が出てきています。

MTV、TGL、MH

聴き慣れない略語ですね。それぞれ簡単に説明します。

①Metabolic Tumor Volume:MTV

光っている体積の値を算出します。ブドウ糖が多く使われている場所は強く光ります。その光の強さはSUVという値で表されます。MTVは一定のSUV以上の部位の体積を算出します。閾値は癌の種類によって違うみたいです。腫瘍量を表しています。

②Total Legion Glycolysis:TLG

MTV に平均 SUV をかけて計算します。腫瘍の代謝量を表すとされています。

③Metabolic Heterogeneity:MH

光っている部位の中で光り方が弱い部分がないかを表します。計算方法は難解ですが、均一性を表しています。値が高ければ腫瘍内での活動性は高く、値が低ければ活動性が高い細胞は一部であると考えます。光り方が弱い部分は壊死などを反映していると考えます。

Blood (2018) 132 (2): 179–186.

PET-CTで光っているといっても光り方やその分布によって捉え方が変わるということです。

つまり例えるならサッカーでうまいFWがいるとします。そのFWがデカくてうまいのか、速くうまいのか、それともキックが正確でうまいのか、といった感じでしょうか。ひとくちにうまいといっても色々な側面があるということです。

ここで論文紹介

スイスのSAKK38/07というびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)を対象としたstudyを別の角度からretrospectiveに見直した報告です。もともとは21日毎に実施するRCHOPを14日毎にすると成績が良くなると期待したが結局は変わらなかった、というstudyです。

なので患者はRCHOP14で治療したDLBCLの方。初診時のPETを使用しMTVとMHを組み合わして予後不良群を見つけよう、というstudyです。

結果は以下。

Blood Adv (2020) 4 (6): 1082–1092.

MTVが多くとMHが高ければ有意に予後は不良です。逆にMTVが少ない、もしくはMHが低ければ予後は比較的良好である、という結果です。

つまりデカいだけのFW、速いだけのFWならなんとかなるがデカくて速ければ太刀打ちできない、ということです。

本当にそうなのでしょうか。

この結果からはデカくて早いFWには通常のDFでは太刀打ちできないということを表しています。つまりこちらももっと強いDFを投入すれば勝ち目はあるということです。

ただ、どのようなDFを投入すれば良いのかはまだ分かっていません。つまり強い化学療法をするのか、別の抗癌剤の組み合わせにするのかなどは今後の検討課題となります。

このように研究とは

予後不良因子を見つけて

新たな戦略を立てて

救える患者さんを増やす

ことが繰り返されています。

我々はその大きな流れを構成している一部であり、その大きな流れは巡り巡って我々の元に戻ってきます。つまり、僕はまさに自動流しそうめん機に投入されたそうめんなのですね。

違うか。

春一番が二発ー無顆粒球症と発熱性好中球減少症ー

どーも、持ち前の明るさを活かしたい、ちゃんまんです。

世間は新型コロナウイルスで持ちきり、家での待機が余儀なくされており、気分も閉塞気味ですね。

ここで先日僕が体験した春のそよ風についてのお話です。

白血球 低男さん(仮名)いう60歳台男性の白血球が300/μLということで血液内科へ紹介となりました。白血球数の正常値は3000-8000/μLであり、かなり少ないです。

普段、白血球はウイルス、細菌、真菌(カビ)などと戦っています。300/μLまで減ってしまうと感染症にかかりやすくなってしまいます。白血球には種類がありますが、細菌と戦うのは主に好中球です。好中球が少ないと、具体的には500/μL以下の場合は、細菌感染を発症してしまうと重篤になる場合が多いです。なので好中球が少ない状態で発熱していたら、点滴の抗生剤が投与されることが多いです。

具体的には好中球500/μL以下+37.5度以上の発熱=発熱性好中球減少症と言います。白血球が少ないだけでは特に大きな問題はないですが、熱が出てしまうと速やかな抗生剤治療が必要です。

白血球低男さんの好中球は100/μLで38度台の発熱を認めており、発熱性好中球減少症として抗生剤投与を入院となりました。と同時に白血球が減ってしまった原因検索をすることとなりました。

白血球はなぜ減ってしまったのでしょう。

白血球は骨髄、つまり骨の中で造られています。なので白血球が減ってしまった時はまず骨髄できちんと白血球が造られているかを確認しなければいけません。骨髄では赤血球と血小板も同時に作られます。

骨髄で白血球が作られない状況とは、例えば白血病細胞が骨髄を占拠して白血球を作ることを邪魔している場合です。白血病細胞以外にも胃がんなどの癌細胞が骨髄を占拠している場合も同じです。

もしくは何らかの原因で白血球が作れなくなる病態がある場合もあります。再生不良性貧血などがそうです。貧血という名前なのに白血球が減るの?と思われるかもしれませんが、実は再生不良性貧血は白血球、赤血球、血小板が減ってしまう病気です。またいつか紹介したいと思います。

なので骨髄検査を実施しました。

骨髄検査では分化(成長)段階の白血球が多数認められ、白血病細胞などはいませんでした。そして再生不良性貧血のように血球がほとんど見当たらない、ということもありませんでした。

どういうことでしょう?

こういう時は経過が重要です。白血球低男さんは2ヶ月前にくも膜下出血を発症されており、けいれん予防目的にカルバマゼピンを内服していました。そしてよくよく採血結果などを見てみるとカルバマゼピンを内服して4週間後あたりから徐々に白血球数は少なくなっていました。

そう、薬剤性無顆粒球症です。

メルカゾールなどが有名ですがカルバマゼピンもよく原因となります。

治療は原因薬物の中止です。

白血球低男さんのカルバマゼピンは予防投与であったこともありそのまま中止することにしました。すると白血球数は回復し、抗生剤により発熱も3日ほどで治りました。

そろそろ退院の日程を相談しようと訪室したところ白血球低男さんが

「先生も見てくださいよ、この部屋からの景色はいいですよ」

と窓際へ歩いて行ったのでその後ろについていくと

!?

びっくりしました。

そしてびっくりするあまりに

春一番が二発、病室を駆け抜けて行きました。

白血球低男さんは気付いていなかったようです。僕のおならに、そしておそらく自分のおならに。