7月, 2020 | TAIL UP!!

2020年7月15日2020年7月15日

移植前の尿酸が高ければ再発しやすいし、感染症死しやすい。なぜかはわからないが。

どーも、最近下痢ピー、ちゃんまんです。

今日はこれ

Association of uric acid levels before start of conditioning with mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – a prospective, non-interventional study of the EBMT Transplant Complication Working Party

Haematologica 2020.105(7);1977-1983

EBMTからの報告。

ヨーロッパ１０か国の年間50例以上移植をしている20施設で前向きに実施。

2014年から2018年までに血縁末梢血ドナーから移植を受けた患者が対象。

386人登録し、前処置前の尿酸を測定した。日にちの中央値は3日前であった。（0−22日）

カットオフを4.3とした。

多変量解析でOS, PFS, NRMは高尿酸血症と相関があった。

再発率も高かったみたいです。

さらに感染症の発症率は変わらなかったが感染症による死亡は高尿酸血症と関連があった。

いやー、不思議ですね。メカニズムは分かりませんと本文にもあります。

腫瘍量を反映しているのか、高炎症反応状態を表しているのか。炎症反応と関連があるならGVHDと関連がありそうですがそれはないようです。

面白い研究です。こういうのをしてみたい。

2020年7月14日2020年7月14日

MRDが検出されるPh陽性ALLはGVHDが出た方が良い

どーも、実は教えるの好き、ちゃんまんです。

本日はこれ。

Impact of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect based on minimal residual disease in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia

British Journal of Haematology, 2020, 190, 84–92

Ph陽性急性リンパ性白血病(ALL)は治癒のためには造血幹細胞移植が必要とされています。つまりGVL効果が治癒には必要ということですが、一方でGVL効果はあまりないのではないかとも言われています。

そしてALLにおいて微小残存病変(MRD)は強力な予後因子であり、移植前のMRD残存は予後不良であると言われています。その予後不良の集団はGVHDが出るとどうなるのでしょう。というのが趣旨です。

日本のTRUMPのレジストリデータを使った報告です。

2005年から2017年までTKIで治療され、CR1で移植を実施したPh＋ALL1022人を解析、MRD測定がないものは除外されています。

791人(77.4%)がMRD-、231人がMRD+でした。背景に大きな差はない印象です。

まずはOSなど

全体、MRD-, MRD+でグループ分けをし、GVHDの有無で層別化してます。

	4yOS	4y 再発率	4y非再発死亡
全体	68.30%	18.90%	21.40%
MRD陰性	71.30%	15.60%	20.80%
MRD陽性	57.30%	30.60%	23.50%

やはりMRDは強力な予後因子です。

急性GVHDとの関連

続いてそれぞれのグループで急性GVHDの有無で層別化しました。

全体とMRD-ではGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまうとOSが下がってしまってます。しかしMRD陽性のグループではGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまっていてもOSに差はありませんでした。

また、どのグループでもGradeⅠ-ⅡのGVHDはOSに関係ありませんでした。

どうしてでしょうか。

結局どのグループでもGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまうとNRMに悪影響を与えます。しかしMRD+のグループでは再発率が下がるので結局生存率には差が出ないということです。

あれ？全体でも再発率が下がっているではないかと。おそらく全体ではMRD陰性の患者が多いためMRD陰性の傾向に近くなってしまったのでしょう。

慢性GVHD

どのグループでも慢性GVHDは生存率と関連はありませんでした。

しかし全体と、MRD陽性のグループにおいて再発率は低かったようです。

で？

ということでPh陽性ALLにおいうては陽性の場合はGradeⅢ-ⅣのGVHDがあるとMRD陰性のように死亡率が上がらない。という結果でした。

Ph陽性ALLにおいてはMRD陽性は強力な予後因子であり、移植においては重症急性GVHDは死亡率が上がる恐ろしい合併症である。

また、OSに影響を与えない軽症GVHDが出ても再発率が変わらないということはやはりGVL効果はあまり期待できない。

という再確認ができた研究ですかね。

しかしPh陽性ALLはTKIの出現で劇的に成績が良くなってます。TRUMPでは移植後TKIのデータがなかったと思うのでその辺りは気になるところです。

2020年7月11日2020年7月11日

DLBCLにおいて中間PETはSUVmaxの減少が大事

どーも、このブログのターゲットがわからない、ちゃんまんです。

今の感じだと血液内科3-6年目くらいですか？ニッチすぎるしそれにしては情報が薄い。PVも低い。

ただ、目的としては読んだ論文のアウトプットですからとりあえず読んでいきます。

Prognostic value of interim FDG-PET in diffuse large cell lymphoma: results from the CALGB 50303 Clinical Trial

Blood. 2020;135(25):2224-2234

アメリカはCALGBからの報告です。R-CHOP vs DA-EPOCHの試験にオプションで参加できるPETの臨床試験です。

R-CHOPvsDA-EPOCH-Rの臨床試験には524人が参加してましたが、この追加試験には169人が参加しました。11人を除外し159人を解析対象とした。

PETのタイミングは治療前、2コース後、治療終了後です。

評価は5ポイントスケールと病変のなかで一番高いSUV値の変動で行いました。

結果です。5ポイントスケールによる中間PETの評価はPFS, OS共に関連しませんでした。

しかし連続変数としてのSUVの減少率は単変量解析なら有意にPFSとOSに関連していました。

なのでSUVの減少率が66%をカットオフにしたところPFSでは有意差はつきませんでしたがOSでは有意差がつきました。

66%は既報を参考にしています。

ちょっと驚いたことに治療終了後のPETは5ポイントスケールでの評価では有意差がつかなかったようです。

感想

中間PETは5ポイントスケールだとあまり意味がないが減少率が大事とのこと、でもそれもそんなに強い予後予測因子にはならなさそう。中間PETの意義やいかに。

2020年7月10日2020年7月10日

DLBCLではR-CHOPがDA-EPOCH-Rより優れていることを証明してしまった、ていう話

どーも、職業は大学院生、ちゃんまんです。

そうなんです。今30歳過ぎなんですけど血液内科医として働きつつも学生として学費を納めているのです。ただ、まだ学生らしい勉強（研究）はしていないので、時間が余っているのです。

ただ、ちょうど奥さん（かわいい）が妊娠しましてその手伝いができたのでよしとしてます。

今日はこれ。

CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303

J Clin Oncol 37:1790-1799.

アメリカのAlliance/CALGBからDLBCLに対してR-CHOPとDA-EPOCH-Rの治療成績の比較を第三相試験で行った研究です。

DLBCLはR-CHOPで治る、といっても何割かが難治性です。そこをなんとかするために、使う抗がん剤は似ていますが①持続であること②投与量を個人ごとにあげることが出来る、という特徴のDA-EPOCH-Rに白羽の矢が立ちました。

いくつかの先行研究でR-CHOPよりいいかも、という結果もありまして万を辞して第三相が始まりました。

しかし結局題名の通りDA-EPOCH-RではRCHOPに勝てませんでした。

では、以下内容です。

患者

対象は2005年-2013年にStageⅡ以上のDLBCLと診断された方、PMBLとIVLも含まれていました。マルクや病理組織でindolentリンパ腫が検出された場合は除外されています。CNS病変,HIV関連も除外されています。

491人が解析対象となっています。それらをRCHOP群とDA-EPOCH-R群に1:1に分けられました。ちなみに節外病変が２つ以上、骨髄浸潤あり、LDH上昇例はCNS予防としてMTXの髄注を実施されています。

全体でステージ3/4が74%を占めており、19%が70歳以上、2.6%が80歳以上でした。

MYCとかについて

MYCのFISHは249(50.7%)で実施されその中でダブルヒットと判明した３例は除外されました。

ダブルエクスプレッサーかどうかはMYC>40%, BCL2>50%で定義し、270人検査され42人が陽性だったようです。

結果

PFSは同等でありました。

	R-CHOP(n=250)	DA-EPOCH-R(n=241)
完遂率	88%	82%
ORR	88%	86.70%
2yPFS	75.50%	78.90%
3yPFS	72%	75.80%
5yPFS	66%	68%
CNS再発	4%	3.30%

こうみると1年くらいでの再発が多くてそれ以降はなだらかに再発していくという感じでしょうか。再発時期による特徴などは気になるところです。

じゃあOSはどうだ？

見事に同じような曲線ですね。解析が出た際の落胆が聞こえてくるようです。

合併症はこちら。

	R-CHOP(n=250)	DA-EPOCH-R(n=241)	p
grade3-5 event	78.20%	98.20%	<0.001
grade3-4血液毒性	73.70%	97.50%	<0.001
grade3-4非血液毒性	43.20%	72.20%	<0.001
二次生白血病	1人	2人

まーそうでしょうね。EPOCH結構強いですもん。

ちなみにサブグループでの解析も行われていますが、どのグループもDA-EPOCH-Rの優位性を証明できませんでした。

IPI scoreが悪い人たちはもしかしたらいいかも？いいえ統計学的には同じです。

といったところでRCHOPには勝てず、でした。discussionでは以前のstudyではS2-4のDLBCLorPMBLでは3yPFSが61%であったことを考えると今回のコホートは全体的に良好な患者が多かったのであろうか、などありました。

読後

やはりDLBCLにおいてはRCHOPに勝つレジメンを探すというより、RCHOPで治らない群を探す、ということが重要なのでしょう。あとはRCHOPより毒性が低いが効果が同等なレジメンもしくは薬剤の検索ですかね。

患者数が血液疾患の中では多いだけにそのような研究が待たれるところです。なんならそのような研究をしたいところです。

2020年7月9日2020年7月9日

FISHだけではダブルヒットDLBCLを見逃すかもしれない

どーも、めっちゃ字が汚いです、ちゃんまんです。

今日はこれ。

The double-hit signature identifies double-hit diffuse large B-cell lymphoma with genetic events cryptic to FISH

Blood. 2019;134(18):1528-1532

BloodのBrief Reportです。

以前にカナダからダブルヒットシグネーチャーなるダブルヒットの遺伝子学的分類の報告の副次的な報告です。

その報告で使用した検体においてFISHでMYCとBCL2を検索しダブルヒットと診断できなかった20例のDHITsigを対象とした。

Whole gene sequence(WGS)で6例がHGBCLと診断できた。CNVsを組み合わせると13/20がMYCとBCL2両方の遺伝子イベントを検出できた。

DHITsigではない検体も使うとどうなのだろうかというところが気になるところですね。

そして予後もきになるところです。

検査によって検出できるかどうかが変わるということは層別化する時は当たり前ですけど検査の種類に注目が必要なのですね。

多発性骨髄腫でMRDが注目されていますが、フローでは検出されてNGSでは検出されない、そしてその逆もある、と言った具合です。

物事を正しく理解するのはやはり大事だと思うのですよね。

ちなみにこれ、春休みに家でやることリストをあげたときのメモです。

正しくはToDoです。DoDoではありません。

2020年7月8日2020年7月8日

del(17p)を初発時に有する骨髄腫の特徴

どーも、勉強ブログになりつつあるこのページの先を憂う、ちゃんまんです。

今日は骨髄腫です。

Natural history of multiple myeloma with de novo del(17p)

Lakshman et al. Blood Cancer Journal (2019)9:32

以前の講演会のノートを見返していたところ気になる記述があったので読んでみよう、というコーナー。

汚い、、

気になる記述とはt(4;14)で骨が少ないというところ、どうなんでしょう。タイトル的にはそんな記述なさそうですが読んでみましょう。

Mayoクリニックのデータベースを使用した後ろ向き研究。2004年-2016年に多発性骨髄腫と診断されてFISHを実施された患者が対象、ALアミロイドーシスや形質細胞性白血病は除外されています。

del(17p)が陽性の患者は310人、t(4;14), t(14;16), t(14;29)をで定義された高リスク染色体異常を有する患者は79人、それ以外の患者541人を解析対象とした。それぞれdel(17p)群、高リスク群、スタンダードリスク群とした。

スタンダード群と比べてdel(17p)群は骨病変が多く、形質細胞増殖割合は高い、LDHも高い、高リスク転座の保有率も高いとのこと。

PFSに関してはdel(17p)群は高リスク群と同等だが、スタンダード群よりは不良であった。しかしOSに関しては高リスク群より優位に不良であった。

再発しても巻き返しがつく高リスク群と再発してしまうとそのまま歯止めが効かないdel(17p)群というところでしょうか。

サブグループ解析においてdel(17p)群とHRT群でpfsに違いはなく、 OSでは若年、ISSⅠ/Ⅱ、PI含有レジメン、早期SCTがある方が高リスク群と比べるとdel(17p)群で不良であった。

del(17p)群においてその中でもISSⅢ,LDH上昇、高リスク染色体異常ありでPFS、OSが優位に不良であった。

骨髄中の形質細胞におけるdel(17p)陽性率は関係なさそうでした。

ということで初診時からdel(17p)を有する骨髄腫の予後は不良であり、さらなる高リスク染色体異常を有することや、LDHの上昇がその中でも病態に関わるのではないかということですかね。

やはりdel(17p)はt(4;14)やt(14;16)とは一味違うってことでしょうか。髄外腫瘤とか、血小板減少とかとも関係あったかと思いますがなかなか難しい病態ですね。今のところなかなか有効な治療方針も定まっておらずブレークスルーが待たれる分野と思います。

って全然t(4;14)の話ないやないかーい

2020年7月7日2020年7月7日

低リスクMDSに対する鉄キレート療法

どーも、ビールの銘柄的には黒ラベルが好きです、ちゃんまんです。

今日は難しかった。

Impact of treatment with iron chelation therapy in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes participating in the European MDS registry

Haematologica 2020 Volume 105(3):640-651

ヨーロッパのレジストリから抽出した研究。

対象は１６か国、142センター、2200人、2007-2017年のデータ。

IPSSでlowからintemidiate1の患者。

キレートで治療したのは224人、中央継続期間は13ヶ月。

結局鉄キレート療法を実施した患者がOSいいよ、赤血球も39%の患者で増えたよ、という結果。

やや詳細に解説

バイアスを避けるために2つの解析法で検討していました。

①　15単位以上、月1回以上輸血もしくはフェリチン１０００以上のどれかに対してキレートを開始した患者をキレート群とし、どれかがあっても開始していない群を非キレート群として比較。

基準に適合した患者はキレート群が199人、非キレート群が490人。OSはキレート群は単変量でHR0.57(95%IC:0.45-0.73)、年齢、性別、合併症、PS、輸血回数、IPSS-R、輸血頻度、環状鉄芽球で調整するとHR 0.5(95%CI;0.34-0.74)

キレート剤によってはOSに変化がないものも存在した。

②propensity match scoreで調整。

流行り手法。キレート群を抜粋し、背景を年齢、性別、PS、輸血頻度、フェリチン、MDS合併症index、PS、IPSS-Rをスコア化して近い患者層を抽出した。

キレート群197人にマッチしたのは591人であった。単変量はHR0.7(95%CI;0.51-0.95)で調整後は0.42(95%CI;0.27-0.63)であった。因子は年齢、性別、合併症、PS、輸血頻度、輸血回数、IPSS-R、環状鉄芽球、MDS合併症index、QOLで調整した。

理由としては不安定血清鉄が悪さするかもしれないがわからない、って感じでした。

OSのカーブも時間依存共変量解析なるOS eventとキレート療法開始となったものを同時に変数とするような解析法でした。非キレート群がキレート療法を使用すると、キレート群に入るのでそれをうまくする解析するやり方みたいです。なので図の下にあるnumber at riskのキレート群で時間が経つと増えているのでしょう。

あと、調整したOS曲線的なものが引けるのですね、勉強になりました。単変量しかできないと思っていました。

ちなみに腎機能悪化の程度に差はなかったそうです。

現在日本ではエクジェイドとジャドニュが使われていると思います。昔はエクジェイドしかありませんでした。寝る前にプロテインのシェーカーみたいなんで溶かして飲んでもらうのですけど飲みにくいみたいです。

そこで飲みやすさを売りにしたエクジェイドが登場して飲みやすくなったけど内服量が増えて逆に腎機能低下が増えた、という噂が流れましたが嘘だったのでしょうね。

コンプラ危ない話？いいえ、噂です。

2020年7月4日2020年7月4日

ATRA+ATOによる維持療法の5yOS-中国から-

どーも、一度ソーセージ専門店で爆食い爆飲みしてから体重が落ちません、ちゃんまんです。

今日も中国からの報告です。ATRAのお膝元です。

Long-term effect of all-trans retinoic acid and arsenic trioxide sequential maintenance in patients with acute promyelocytic leukemia

LEUKEMIA & LYMPHOMA　2019, VOL. 60, NO. 3, 711–719

retrospectveで、単施設、期間は2011-2017年で症例数は70人です。対象はAPLでhigh riskは27.14%です。

標準的な治療方針は以下

治療内容の内訳は以下

寛解導入療法での比較

	ATRA+DNR(n=48)	ATRA+ATO(n=5)	p
5yOS	100%	80%	0.004

この辺の差はなぜこの治療法に至ったかが気になります。

維持療法の違いでの比較

	ATRA+DA(n=14)	ATRA+ATO(n=48)	p値
5yOS	92.90%	97.60%	0.332
感染	78.60%	4.16%	<0.001
出血	14.30%	0%	0.002
TRM	7.14%(n=1)	0%	0.031

TRMは増えるけどOSは変わらない、と言うことですかね。

ちなみに核型、FLT3ITD変異、PML-RARAバリアントは予後因子とならなかったが白血球増多は早期死亡が多かったみたいです。

流れはATRA+ATOって感じですね。でもレトロだと治療法が違うわ、症例数が少なくて予後因子ちゃんと出せてるかわからないし、イベント少ないから差が出ないんじゃにか、とか思ってしまいますね。やはりレトロでも他施設で仲良く作るのがいいように思いました。

2020年7月3日2020年7月3日

中国での半合致移植　Leukemia2020より

どーも、Back To The Futureが一番最高の映画と思ってます、ちゃんまんです。

今日は中国からの半合致移植の報告です。

Haploidentical transplantation might have superior graft-versus- leukemia effect than HLA-matched sibling transplantation for high-risk acute myeloid leukemia in first complete remission: a prospective multicentre cohort study

Leukemia (2020) 34:1433–1443

中国の他施設共同前向き試験、CR1で移植を実施し、移植後MRD陽性に対してDLIを実施していく戦略での設定です。

移植ソースを血縁か半合致で層別化しています。

症例数は高リスクAML183人。観察期間は46.6ヶ月(1.5-66.9)。

高リスクはNCCNで定義したようです。複雑核型、モノソーマルカリオタイプ、inv(3)/t(3;3)、t(6;9)、モノソミー5もしくは7、11q23(MLL)、FLT3/ITD、TP53、EVI1。

前処置はBuCy±CA。

GVHD予防はハプロ群はCyA,MTX,MMF,ATG(7.5mg/kg day-3~-1 or 10mg/kg day-4~-1), 血縁群はCyA,MTX,MMF

	半合致群(%)	血縁群(%)	p値
移植前MRD陽性率	33	29	0.627
移植後MRD陽性率	18	42	<0.0001
DLI追加率	16	37	0.001
Ⅱ-ⅣGVHD	40	46	0.848
Ⅲ-ⅣGVHD	11	11	0.948
DLI実施後Ⅱ-ⅣGVHD	39	67	0.072
cGVHD	39	51	0.274
DLI後cGVHD	39	59	0.22
EBVウイルス血症1年累積発症率	30	10	0.001
EBV関連疾患2年累積発症率	6	2	0.14
3年再発率	14	24	0.101
3年TRM	15	10	0.368
3yOS	72	68	0.687
3yDFS	71	66	0.579