タグ: 造血幹細胞移植

フルアロという概念

どーも、新しい季節なもんで再開します、ちゃんまんです。

とりあえず論文読んでいこうと思います。

今回はフルアロ (full allo)。

通常同種造血幹細胞移植においてはドナーと患者のHLAを併せて重症GVHDを予防します。しかし逆にHLAを外してGVL効果を引き出し、難治性の造血器疾患に立ち向かうのがハプロ移植(haplo移植)です。

近年PTCy法というGVHD予防法が開発されhaplo移植といえば比較的安全な印象がありますが、がっつりGVL効果を引き出すhaplo移植(勝負haploなどという)もまだまだ現役で難治性の造血器疾患にはトライされています。

全部一致してても重症GVHDが2割弱出てしまうのに半分も不一致ならさらに激しくGVHDが出てしまいます。フルアロとは半分どころかHLA全部違うドナーからの移植です。

どひゃー、です。

しかし移植後再発の様な本当にあとがない場合は考慮できるのではないかという報告です。

もちろん兵庫医科大学からです。

Bone Marrow Transplant. 2021 Jan;56(1):70-83. 

背景

HLAハプロタイプ一致の造血幹細胞移植(HSCT)、すなわち、1-HLAハプロタイプミスマッチの家族ドナーからの造血幹細胞移植は、移植後の再発に対する2回目の移植としても用いられている。造血幹細胞移植におけるHLAミスマッチの限界はハプロ一体型なのか?ハプロ一体型以外の家族ドナーからのHLA不一致造血幹細胞移植の可能性を探るため、2-HLA-ハプロタイプ不一致造血幹細胞移植(2-haplo-mismatch HSCT)の前方視的第I/II相試験を実施しました。

患者・ドナー・前処置・GHVD予防

移植後に再発した患者30名が登録されました。内訳は急性骨髄性白血病:18名、急性リンパ性白血病:11名、非ホジキンリンパ腫:1名でした。

2回目から6回目の移植として2ハプロミスマッチ造血幹細胞移植が行われました。ドナーは、兄弟姉妹(n=12)、いとこ(n=16)、またいとこ(n=2)でした。

前処置はフルダラビン、シタラビン、メルファラン、低容量ATG(1.35mg/kg・2days)、3Gyの全身照射が行われました。

移植片対宿主病(GVHD)の予防には、タクロリムス、メチルプレドニゾロン(day-2~0は500mg, それ以後は2mg/kg, day21から漸減)、ミコフェノール酸モフェチルが使用されました。

結果

早期に死亡した1例を除き、すべての患者が好中球の移植を達成しました。グレードII-IVおよびIII-IVの急性GVHDの累積発生率は,それぞれ36.7%と16.7%でした。

1年後の全生存率、再発率、非再発率はそれぞれ30.1%、38.9%、44.3%でした。

前回の移植後にCR持続期間が長い方がOSは良い、つまり移植に対して感受性が残っているということだろうか

再発率4割、治療関連死4割、の図

結論

移植後の再発の予後の悪さを考慮すると、2-haplo-mismatch造血幹細胞移植は、2回目または3回目の移植の際の代替オプションとなり得る。

読後感

すごい、その一言。

移植前の尿酸が高ければ再発しやすいし、感染症死しやすい。なぜかはわからないが。

どーも、最近下痢ピー、ちゃんまんです。

今日はこれ

Association of uric acid levels before start of conditioning with mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation – a prospective, non-interventional study of the EBMT Transplant Complication Working Party

Haematologica 2020.105(7);1977-1983

EBMTからの報告。

ヨーロッパ10か国の年間50例以上移植をしている20施設で前向きに実施。

2014年から2018年までに血縁末梢血ドナーから移植を受けた患者が対象。

386人登録し、前処置前の尿酸を測定した。日にちの中央値は3日前であった。(0−22日)

カットオフを4.3とした。

多変量解析でOS, PFS, NRMは高尿酸血症と相関があった。

再発率も高かったみたいです。

さらに感染症の発症率は変わらなかったが感染症による死亡は高尿酸血症と関連があった。

いやー、不思議ですね。メカニズムは分かりませんと本文にもあります。

腫瘍量を反映しているのか、高炎症反応状態を表しているのか。炎症反応と関連があるならGVHDと関連がありそうですがそれはないようです。

面白い研究です。こういうのをしてみたい。

MRDが検出されるPh陽性ALLはGVHDが出た方が良い

どーも、実は教えるの好き、ちゃんまんです。

本日はこれ。

Impact of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect based on minimal residual disease in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia

British Journal of Haematology, 2020, 190, 84–92

Ph陽性急性リンパ性白血病(ALL)は治癒のためには造血幹細胞移植が必要とされています。つまりGVL効果が治癒には必要ということですが、一方でGVL効果はあまりないのではないかとも言われています。

そしてALLにおいて微小残存病変(MRD)は強力な予後因子であり、移植前のMRD残存は予後不良であると言われています。その予後不良の集団はGVHDが出るとどうなるのでしょう。というのが趣旨です。

日本のTRUMPのレジストリデータを使った報告です。

2005年から2017年までTKIで治療され、CR1で移植を実施したPh+ALL1022人を解析、MRD測定がないものは除外されています。

791人(77.4%)がMRD-、231人がMRD+でした。背景に大きな差はない印象です。

まずはOSなど

全体、MRD-, MRD+でグループ分けをし、GVHDの有無で層別化してます。

 4yOS4y 再発率4y非再発死亡
全体68.30%18.90%21.40%
MRD陰性71.30%15.60%20.80%
MRD陽性57.30%30.60%23.50%

やはりMRDは強力な予後因子です。

急性GVHDとの関連

続いてそれぞれのグループで急性GVHDの有無で層別化しました。

全体とMRD-ではGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまうとOSが下がってしまってます。しかしMRD陽性のグループではGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまっていてもOSに差はありませんでした。

また、どのグループでもGradeⅠ-ⅡのGVHDはOSに関係ありませんでした。

どうしてでしょうか。

結局どのグループでもGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまうとNRMに悪影響を与えます。しかしMRD+のグループでは再発率が下がるので結局生存率には差が出ないということです。

あれ?全体でも再発率が下がっているではないかと。おそらく全体ではMRD陰性の患者が多いためMRD陰性の傾向に近くなってしまったのでしょう。

慢性GVHD

どのグループでも慢性GVHDは生存率と関連はありませんでした。

しかし全体と、MRD陽性のグループにおいて再発率は低かったようです。

で?

ということでPh陽性ALLにおいうては陽性の場合はGradeⅢ-ⅣのGVHDがあるとMRD陰性のように死亡率が上がらない。という結果でした。

Ph陽性ALLにおいてはMRD陽性は強力な予後因子であり、移植においては重症急性GVHDは死亡率が上がる恐ろしい合併症である。

また、OSに影響を与えない軽症GVHDが出ても再発率が変わらないということはやはりGVL効果はあまり期待できない。

という再確認ができた研究ですかね。

しかしPh陽性ALLはTKIの出現で劇的に成績が良くなってます。TRUMPでは移植後TKIのデータがなかったと思うのでその辺りは気になるところです。

中国での半合致移植 Leukemia2020より

どーも、Back To The Futureが一番最高の映画と思ってます、ちゃんまんです。

今日は中国からの半合致移植の報告です。

Haploidentical transplantation might have superior graft-versus- leukemia effect than HLA-matched sibling transplantation for high-risk acute myeloid leukemia in first complete remission: a prospective multicentre cohort study

Leukemia (2020) 34:1433–1443

中国の他施設共同前向き試験、CR1で移植を実施し、移植後MRD陽性に対してDLIを実施していく戦略での設定です。

移植ソースを血縁か半合致で層別化しています。

症例数は高リスクAML183人。観察期間は46.6ヶ月(1.5-66.9)。

高リスクはNCCNで定義したようです。複雑核型、モノソーマルカリオタイプ、inv(3)/t(3;3)、t(6;9)、モノソミー5もしくは7、11q23(MLL)、FLT3/ITD、TP53、EVI1。

前処置はBuCy±CA。

GVHD予防はハプロ群はCyA,MTX,MMF,ATG(7.5mg/kg day-3~-1 or 10mg/kg day-4~-1), 血縁群はCyA,MTX,MMF

 半合致群(%)血縁群(%)p値
移植前MRD陽性率33290.627
移植後MRD陽性率1842<0.0001
DLI追加率16370.001
Ⅱ-ⅣGVHD40460.848
Ⅲ-ⅣGVHD11110.948
DLI実施後Ⅱ-ⅣGVHD39670.072
cGVHD39510.274
DLI後cGVHD39590.22
EBVウイルス血症1年累積発症率30100.001
EBV関連疾患2年累積発症率620.14
3年再発率14240.101
3年TRM15100.368
3yOS72680.687
 3yDFS71660.579
nはハプロ群が少ないので感染での死亡は多いのだろうか

半合致移植はGVL効果がある、と結論つけていますがどちらかいうと血縁群でも移植後MRD陽性時にDLIを追加する戦略は効果的である、という結論にも見えます。

FLT3変異症例には移植後にFLT3阻害剤を使用しており、移植後治療の重要性が顕著になってきてますね。

ドクが言うところのなせばなるってとこですかね。

70歳以上に対するPTCy

どーも、今日はアーリオオーリオが出てきました、アーリオオーリオって何?ちゃんまんです。

Haploidentical transplantation using posttransplant cyclophosphamide as GVHD prophylaxis in patients over age 70

Blood Adv. 2019 Sep 10;3(17):2608-2616.

今日はPTCy、僕が今のところ一番感銘を受けた治療法です。

その本体、ジョンスホプキンスからの報告です。楽なPTCyによる移植は高齢者で恩恵があるのではないか、という趣旨ですね。

症例数は93例、年齢中央値は72歳(70-78)でした。

骨髄が74%、末梢血が26%でした。子供からが83%で、兄弟は4%でした。

前処置はFlu+CY+TBIで、GVHD予防はPTCy、MMF、タクロリムスもしくはシロリムスでした。

rDRIにおいてlowは9%、intermediateは78%、high/very highは12%でした。

2年OSは53%でした。再発率は30%でした。

NRMは180日では14%でしたが2年時では27%でした。

CRSで2人死んでいる、、

わるく、ないだろう。

ちなみにriskとして180日時点での体重減少があればあるほどOSもNRMが増える、とありました。でもこれは結果を見ているような感じですかね

こんな報告もあるし、70歳を過ぎていても移植してもいいんじゃないか、とうっすら頭に残る論文ですかね。勇気をもらえます。前の施設では77歳の方がPTCyによる移植を受けて1年少し経つ今も元気にされていると聞きます。