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MDSで白血球増加?

どーも、風邪ひいてます、ちゃんまんです。

先日貧血と血小板減少、白血球数増加を契機にMDSと診断された患者さんがいました。白血球増加になんとなく違和感がありましたので調べてみました。

再生不良性貧血や骨髄異形成症候群など骨髄疾患で不明点が出たら以下のサイトで調べること多いです。アップデートもあっておすすめです。

厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業
特発性㐀血障害に関する調査研究班のHP

http://zoketsushogaihan.umin.jp/resources.html

骨髄異形成症候群の資料を拝借しますと400症例から算出した抹消血所見がありました。

p27. 表11

白血球数は1500~10500/μL程度が多いということですね。その患者さんは13000/μL以上だったのでなんとなく感覚は正しかったのかなというところです。

病態としては2パターン考えられるのかなと思います。

一つはFLT3やRasなどのドライバー変異が加わっている状況です。時系列で見ると徐々に白血球数が増加しておりその可能性はありそうです。末梢血では芽球ではなく幼弱な白血球がメインで増えてましたし、骨髄中の芽球は20%以下で、leukemic changeではない印象です。

もう一つは線維化を伴うMDSやMDS/MPN-UのようにMPN要素があるパターンです。上記ダウンロード資料でも線維化を伴うMDSについては言及しており骨髄線維症との鑑別を要するとの記載があります。

p18, 表9

また、MDS/MPN-UはMDSとMPNのどちらの特徴も併せ持つ、しかしどちらにも属せない、という疾患概念です。診断基準としては

①臨床所見、検査所見および形態学的にMDSのうちのいずれかの病型と合致すること

②骨髄増殖の所見を認めること(巨核球の増加を伴った血小板増加(45万/μl以上)もしくは白血球数>
13,000/μl、巨脾)

③de novoであり、MDS、MPN、MDS/MPNのどのカテゴリーにも一致しないこと

が挙げられています。http://www.med.osaka-cu.ac.jp/labmed/index.html 参照(大阪市立大学血液腫瘍制御部HP)

頻度はかなりまれですが予後は悪いとされています。

どちらが正しいかはわかりませんが遺伝子の情報がさらなる鑑別を進めてくれそうですが網羅的な解析はできておりません。今後はもう少し簡易的に調べることができるようになるのでしょうか。ちなみに患者さんはビダーザを開始され、若年者であることから移植に向けての準備も予定されています。

では、グラシアス。

肝障害を伴っている急性骨髄性白血病に対する同種造血幹細胞移植の前処置についての考察

どーも、久しぶりに更新します、ちゃんまんです。

前の自分のページを読み返すととても読みにくくて落ち込みました。しかし続けることでうまくなると思い直して再開です。

ここで症例提示です。

高リスクMDS(ほぼAML)の患者。年齢は60代でありCR1での移植を考えています。C型肝炎に対する治療歴があり肝機能に難あり(ChEは150程度)。

CR1獲得したとして前処置はどうしましょう。ドナーソースはおそらく子供からのHaplo移植を考えています。RICとしてもBUは肝障害から使いにくいですかね、、、

骨髄球系腫瘍の移植の前処置はFlu+Bu2などブスルファン含有レジメン!と思っていたのですがそうでもなさそうです。トランプのデータからAMLに対してですがFlu+Melもありという報告がありましたので紹介します。

Reduced-intensity stem cell transplantation for acute myeloid leukemia with fludarabine-based conditioning with intravenous busulfan versus melphalan

Bone Marrow Transplantation (2020) 55:1955–1965

症例はトランプに登録された初回alloに対してRICを実施された患者が対象。

2001年から2010年までということもありレジメンはFlu+経口BU, Flu+静注BU, Flu+Melの3つの違いの検討でした。

昔は内服だったのですね。(リンクは2006年日経メディカルの静注ブスルフェクス登場の記事)

https://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/series/drug/update/200611/501745.html

解析対象は1221人、Flu+経口BU, Flu+静注BU, Flu+Melを実施された症例数はそれぞれ444, 347, 430でした。意外とFlu+Melでやっている人が多いなと思いました。

基本はFlu+ivBUとFlu+Melの比較です。

結果はOSは変わらないが、Flu+Melは再発率が低く、NRMが高い、というものでした。GVHDもFlr+Melで多かったです。

移植学会、もとい日本造血免疫治療法学会のガイドラインでもあまり骨髄系腫瘍だからBUを使うという記載はありませんでした。

以下引用

ただ、SOS(最近はVODでなくSOSが主流みたいです)の観点から考えるとPYCyならBUでもMelでもダブルアルキレーターになってしまうのが難点です。さらにC型肝炎の既往はSOSのリスクなのでとりあえずBUは避けた方が良さそうです。

奥が深いです。では。

t(8;21)AMLにおいてはMRDも大事だけど寛解導入療法も大事、中国では

どーも、れんちゃんまん、ちゃんまんです。

今回は中国からのt(8;21)AMLについての報告。

Optimized clinical application of minimal residual disease in acute myeloid leukemia with RUNX1−RUNX1T1

Experimental Hematology 2021;96:63−72 

背景

RUNX1-RUNX1T1を有する急性骨髄性白血病において、PCRでモニターした微小残存病変(MRD)レベルは予後と関連している。本研究の目的は、MRD減少量とコピー量の予測値を定量的に比較し、MRDに対する他の予後因子の影響を評価することとした。

治療・患者

2010年9月から2019年4月までに新規に診断された55 歳以下の RUNX1-RUNX1T1 の患者で、初回治療で完全寛解を獲得した 224 名を 対象とした。寛解導入療法は従来量のシタラビン(100mg/㎡*7days) か中等量のシタラビン(1-4days+1g/㎡*3days)と低容量ダウノルビシン(40mg/㎡*3days)およびオマセタキシン(omacetaxine mepesuccinate )もしくは通常量ダウノルビシン(60mg/㎡*3days)を含む異なる導入レジメンを受けた。

ちょっとした大量キロサイドを従来量に追加している

地固療法は大量シタラビン療法もしくは中等量シタラビン+アントラサイクリンで行った。ckitを有する患者は同種移植を実施された。
年齢中央値は34歳、kit変異はD816を伴うものが35人、伴わないものが30人、認めなかったのが153人だった。FLT3ITD陽性は10人だった。CR1で同種移植を実施したのは16人であった。

結果

MRD減少率とMRDの絶対値の両方が、累積再発率(CIR;ハザード比[HR]=1.610、95%信頼区間[CI]:1.370-1.890、p<0.001、およびHR=1.170、95%CI:1.120-1.230、p<0.001)と有意に関連した。

MRD減少量
MRD絶対量
寛解導入療法は1g/kgキロサイドを足した方が良いという

累積再発率については、初回の地固め化学療法後のMRD減少量とMRDの絶対値の曲線下面積(AUC)は、それぞれ0.629と0.629だった。

中用量シタラビンの導入は、最初の地固療法後のMRD減少量で調整しても、依然として転帰と有意に関連していた(HR=1. 456, p < 0.001, CIR; HR = 1.467, p = 0.001, 無再発生存率; HR = 1.468, p = 0.014, 全生存率)。

結論

RUNX1 -RUNX1T1を有する急性骨髄性白血病において、地固め療法1コース後のMRDの予後的意義は導入療法に影響されることが明らかになった。

読後感

確かにケモ感受性の高いCBF AMLに寛解導入療法にキロサイドを少し足すというのがいいのかもしれない。しかしこれが実臨床に反映されるのであろうか。中等量キロサイドの安全性に関する記載がないのに加え、後方視的な解析というのでなかなか道は遠そうである。

何より今回の解析は寛解導入療法の違いが多変量で有意差が出た、というだけである。本当に寛解導入療法が重要であればMRD陰性群(もしくは有意に低下群)のみ、もしくは陽性群のみにおける寛解導入療法による比較が必要なのでは?

また、CBF AMLにおいてはGOの地固療法の有効性も指摘されており、MRD陽性もしくは減少率が乏しい患者へGOの地固め療法を実施するというリスクに応じた治療選択の方が現実的かもしれませんね。

MRDが検出されるPh陽性ALLはGVHDが出た方が良い

どーも、実は教えるの好き、ちゃんまんです。

本日はこれ。

Impact of graft-versus-host disease and graft-versus-leukemia effect based on minimal residual disease in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia

British Journal of Haematology, 2020, 190, 84–92

Ph陽性急性リンパ性白血病(ALL)は治癒のためには造血幹細胞移植が必要とされています。つまりGVL効果が治癒には必要ということですが、一方でGVL効果はあまりないのではないかとも言われています。

そしてALLにおいて微小残存病変(MRD)は強力な予後因子であり、移植前のMRD残存は予後不良であると言われています。その予後不良の集団はGVHDが出るとどうなるのでしょう。というのが趣旨です。

日本のTRUMPのレジストリデータを使った報告です。

2005年から2017年までTKIで治療され、CR1で移植を実施したPh+ALL1022人を解析、MRD測定がないものは除外されています。

791人(77.4%)がMRD-、231人がMRD+でした。背景に大きな差はない印象です。

まずはOSなど

全体、MRD-, MRD+でグループ分けをし、GVHDの有無で層別化してます。

 4yOS4y 再発率4y非再発死亡
全体68.30%18.90%21.40%
MRD陰性71.30%15.60%20.80%
MRD陽性57.30%30.60%23.50%

やはりMRDは強力な予後因子です。

急性GVHDとの関連

続いてそれぞれのグループで急性GVHDの有無で層別化しました。

全体とMRD-ではGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまうとOSが下がってしまってます。しかしMRD陽性のグループではGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまっていてもOSに差はありませんでした。

また、どのグループでもGradeⅠ-ⅡのGVHDはOSに関係ありませんでした。

どうしてでしょうか。

結局どのグループでもGradeⅢ-ⅣのGVHDが出てしまうとNRMに悪影響を与えます。しかしMRD+のグループでは再発率が下がるので結局生存率には差が出ないということです。

あれ?全体でも再発率が下がっているではないかと。おそらく全体ではMRD陰性の患者が多いためMRD陰性の傾向に近くなってしまったのでしょう。

慢性GVHD

どのグループでも慢性GVHDは生存率と関連はありませんでした。

しかし全体と、MRD陽性のグループにおいて再発率は低かったようです。

で?

ということでPh陽性ALLにおいうては陽性の場合はGradeⅢ-ⅣのGVHDがあるとMRD陰性のように死亡率が上がらない。という結果でした。

Ph陽性ALLにおいてはMRD陽性は強力な予後因子であり、移植においては重症急性GVHDは死亡率が上がる恐ろしい合併症である。

また、OSに影響を与えない軽症GVHDが出ても再発率が変わらないということはやはりGVL効果はあまり期待できない。

という再確認ができた研究ですかね。

しかしPh陽性ALLはTKIの出現で劇的に成績が良くなってます。TRUMPでは移植後TKIのデータがなかったと思うのでその辺りは気になるところです。