DLBCLではR-CHOPがDA-EPOCH-Rより優れていることを証明してしまった、ていう話

どーも、職業は大学院生、ちゃんまんです。

そうなんです。今30歳過ぎなんですけど血液内科医として働きつつも学生として学費を納めているのです。ただ、まだ学生らしい勉強(研究)はしていないので、時間が余っているのです。

ただ、ちょうど奥さん(かわいい)が妊娠しましてその手伝いができたのでよしとしてます。

今日はこれ。

CHOP as Frontline Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Clinical Outcomes of the Phase III Intergroup Trial Alliance/CALGB 50303

J Clin Oncol 37:1790-1799.

アメリカのAlliance/CALGBからDLBCLに対してR-CHOPとDA-EPOCH-Rの治療成績の比較を第三相試験で行った研究です。

DLBCLはR-CHOPで治る、といっても何割かが難治性です。そこをなんとかするために、使う抗がん剤は似ていますが①持続であること②投与量を個人ごとにあげることが出来る、という特徴のDA-EPOCH-Rに白羽の矢が立ちました。

いくつかの先行研究でR-CHOPよりいいかも、という結果もありまして万を辞して第三相が始まりました。

しかし結局題名の通りDA-EPOCH-RではRCHOPに勝てませんでした。

では、以下内容です。

患者

対象は2005年-2013年にStageⅡ以上のDLBCLと診断された方、PMBLとIVLも含まれていました。マルクや病理組織でindolentリンパ腫が検出された場合は除外されています。CNS病変,HIV関連も除外されています。

491人が解析対象となっています。それらをRCHOP群とDA-EPOCH-R群に1:1に分けられました。ちなみに節外病変が2つ以上、骨髄浸潤あり、LDH上昇例はCNS予防としてMTXの髄注を実施されています。

全体でステージ3/4が74%を占めており、19%が70歳以上、2.6%が80歳以上でした。

MYCとかについて

MYCのFISHは249(50.7%)で実施されその中でダブルヒットと判明した3例は除外されました。

ダブルエクスプレッサーかどうかはMYC>40%, BCL2>50%で定義し、270人検査され42人が陽性だったようです。

結果

PFSは同等でありました。

 R-CHOP(n=250)DA-EPOCH-R(n=241)
完遂率88%82%
ORR88%86.70%
2yPFS75.50%78.90%
3yPFS72%75.80%
5yPFS66%68%
CNS再発4%3.30%

こうみると1年くらいでの再発が多くてそれ以降はなだらかに再発していくという感じでしょうか。再発時期による特徴などは気になるところです。

じゃあOSはどうだ?

見事に同じような曲線ですね。解析が出た際の落胆が聞こえてくるようです。

合併症はこちら。

 R-CHOP(n=250)DA-EPOCH-R(n=241)p
grade3-5 event78.20%98.20%<0.001
grade3-4血液毒性73.70%97.50%<0.001
grade3-4非血液毒性43.20%72.20%<0.001
二次生白血病1人2人

まーそうでしょうね。EPOCH結構強いですもん。

ちなみにサブグループでの解析も行われていますが、どのグループもDA-EPOCH-Rの優位性を証明できませんでした。

IPI scoreが悪い人たちはもしかしたらいいかも?いいえ統計学的には同じです。

といったところでRCHOPには勝てず、でした。discussionでは以前のstudyではS2-4のDLBCLorPMBLでは3yPFSが61%であったことを考えると今回のコホートは全体的に良好な患者が多かったのであろうか、などありました。

読後

やはりDLBCLにおいてはRCHOPに勝つレジメンを探すというより、RCHOPで治らない群を探す、ということが重要なのでしょう。あとはRCHOPより毒性が低いが効果が同等なレジメンもしくは薬剤の検索ですかね。

患者数が血液疾患の中では多いだけにそのような研究が待たれるところです。なんならそのような研究をしたいところです。

中国での半合致移植 Leukemia2020より

どーも、Back To The Futureが一番最高の映画と思ってます、ちゃんまんです。

今日は中国からの半合致移植の報告です。

Haploidentical transplantation might have superior graft-versus- leukemia effect than HLA-matched sibling transplantation for high-risk acute myeloid leukemia in first complete remission: a prospective multicentre cohort study

Leukemia (2020) 34:1433–1443

中国の他施設共同前向き試験、CR1で移植を実施し、移植後MRD陽性に対してDLIを実施していく戦略での設定です。

移植ソースを血縁か半合致で層別化しています。

症例数は高リスクAML183人。観察期間は46.6ヶ月(1.5-66.9)。

高リスクはNCCNで定義したようです。複雑核型、モノソーマルカリオタイプ、inv(3)/t(3;3)、t(6;9)、モノソミー5もしくは7、11q23(MLL)、FLT3/ITD、TP53、EVI1。

前処置はBuCy±CA。

GVHD予防はハプロ群はCyA,MTX,MMF,ATG(7.5mg/kg day-3~-1 or 10mg/kg day-4~-1), 血縁群はCyA,MTX,MMF

 半合致群(%)血縁群(%)p値
移植前MRD陽性率33290.627
移植後MRD陽性率1842<0.0001
DLI追加率16370.001
Ⅱ-ⅣGVHD40460.848
Ⅲ-ⅣGVHD11110.948
DLI実施後Ⅱ-ⅣGVHD39670.072
cGVHD39510.274
DLI後cGVHD39590.22
EBVウイルス血症1年累積発症率30100.001
EBV関連疾患2年累積発症率620.14
3年再発率14240.101
3年TRM15100.368
3yOS72680.687
 3yDFS71660.579
nはハプロ群が少ないので感染での死亡は多いのだろうか

半合致移植はGVL効果がある、と結論つけていますがどちらかいうと血縁群でも移植後MRD陽性時にDLIを追加する戦略は効果的である、という結論にも見えます。

FLT3変異症例には移植後にFLT3阻害剤を使用しており、移植後治療の重要性が顕著になってきてますね。

ドクが言うところのなせばなるってとこですかね。

春一番が二発ー無顆粒球症と発熱性好中球減少症ー

どーも、持ち前の明るさを活かしたい、ちゃんまんです。

世間は新型コロナウイルスで持ちきり、家での待機が余儀なくされており、気分も閉塞気味ですね。

ここで先日僕が体験した春のそよ風についてのお話です。

白血球 低男さん(仮名)いう60歳台男性の白血球が300/μLということで血液内科へ紹介となりました。白血球数の正常値は3000-8000/μLであり、かなり少ないです。

普段、白血球はウイルス、細菌、真菌(カビ)などと戦っています。300/μLまで減ってしまうと感染症にかかりやすくなってしまいます。白血球には種類がありますが、細菌と戦うのは主に好中球です。好中球が少ないと、具体的には500/μL以下の場合は、細菌感染を発症してしまうと重篤になる場合が多いです。なので好中球が少ない状態で発熱していたら、点滴の抗生剤が投与されることが多いです。

具体的には好中球500/μL以下+37.5度以上の発熱=発熱性好中球減少症と言います。白血球が少ないだけでは特に大きな問題はないですが、熱が出てしまうと速やかな抗生剤治療が必要です。

白血球低男さんの好中球は100/μLで38度台の発熱を認めており、発熱性好中球減少症として抗生剤投与を入院となりました。と同時に白血球が減ってしまった原因検索をすることとなりました。

白血球はなぜ減ってしまったのでしょう。

白血球は骨髄、つまり骨の中で造られています。なので白血球が減ってしまった時はまず骨髄できちんと白血球が造られているかを確認しなければいけません。骨髄では赤血球と血小板も同時に作られます。

骨髄で白血球が作られない状況とは、例えば白血病細胞が骨髄を占拠して白血球を作ることを邪魔している場合です。白血病細胞以外にも胃がんなどの癌細胞が骨髄を占拠している場合も同じです。

もしくは何らかの原因で白血球が作れなくなる病態がある場合もあります。再生不良性貧血などがそうです。貧血という名前なのに白血球が減るの?と思われるかもしれませんが、実は再生不良性貧血は白血球、赤血球、血小板が減ってしまう病気です。またいつか紹介したいと思います。

なので骨髄検査を実施しました。

骨髄検査では分化(成長)段階の白血球が多数認められ、白血病細胞などはいませんでした。そして再生不良性貧血のように血球がほとんど見当たらない、ということもありませんでした。

どういうことでしょう?

こういう時は経過が重要です。白血球低男さんは2ヶ月前にくも膜下出血を発症されており、けいれん予防目的にカルバマゼピンを内服していました。そしてよくよく採血結果などを見てみるとカルバマゼピンを内服して4週間後あたりから徐々に白血球数は少なくなっていました。

そう、薬剤性無顆粒球症です。

メルカゾールなどが有名ですがカルバマゼピンもよく原因となります。

治療は原因薬物の中止です。

白血球低男さんのカルバマゼピンは予防投与であったこともありそのまま中止することにしました。すると白血球数は回復し、抗生剤により発熱も3日ほどで治りました。

そろそろ退院の日程を相談しようと訪室したところ白血球低男さんが

「先生も見てくださいよ、この部屋からの景色はいいですよ」

と窓際へ歩いて行ったのでその後ろについていくと

!?

びっくりしました。

そしてびっくりするあまりに

春一番が二発、病室を駆け抜けて行きました。

白血球低男さんは気付いていなかったようです。僕のおならに、そしておそらく自分のおならに。

採択されました!

どーも、にわかラグビーファンのちゃんまんです

ASH(アッシュ)に演題が採択されました。

ASHとは

つまりアメリカの血液学会です。日本では日本血液学会がありますようにアメリカにも学会があって一年に一回の集会があるのです。世界一で一番大きな血液内科学会です。

演題内容はびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫において治療経過中のsIL2Rの値が予後に影響を与える、というものです。

臨床研究です。ちょっと最近個人的にはまっている臨床研究です。

自施設からは初めての採択で、自施設のデータで、医師5年目で世界で一番大きな学会に採択されました。

すごくない?

そう書くと凄いです。でも実際やったことは140人くらいのデータ取ってEZRにガシャポンしただけです。データ取るのに時間は取られましたが基本はそれだけです。緻密なストラテジーも高尚な知識もなしです。誰でもできます。

逆にいうとやらないと損なんじゃないかと思うわけです。僕なんかが遠く及ばない賢い人たちにかかればどんどんと進められちゃいます。日本は特に臨床研究が遅れているようで海外の人たちがどんどんと進めているのかと思うと悔しい気持ちになります。

僕に臨床研究を教えてくれた先生が言ってました。臨床研究はやる気さえあれば誰でもできる、スタートする時期なんか関係ない、と。

その口車に乗って初めてみたらASH採択ですよ。すごくない?

僕をきっかけに臨床研究を始める人が出てくれると嬉しいですし、そう思ってもらえるよう頑張りたいと思います。

実際僕が今回ASHにチャレンジしたのも同期が昨年ASHに採択されたのをとても悔しく感じたことが大きかったです。そして今年は採択!すごくない?

と、偉そうなことを書きましたが実は論文を一編も書いてないですしまだまだです。精進します。そして色々教えてくれた方にこの場を借りて感謝します。ありがとうございました。

今回はなんとなく徒然なるままにupしてみました。ちょっと途絶えていましたが定期的にupしていこうと思ってます。ではでは。

よっしゃぁぁ!?ASH採択されたぁぁぁぁぁあああ!!12月にオーランド行きまぁぁぁす!!

濾胞性リンパ腫における早期再発について-POD24って何?-

どうも、最近筋トレ体操にはまっています(見る専)、チャンマンです。

先日Webセミナーで悪性リンパ腫についての講演がありました。その中でPOD24についての話題があがったので紹介させていただきます。

まず、濾胞性リンパ腫について-軽めに-

100種類くらいある(!?)悪性リンパ腫のうちのひとつです。

特徴としては

・悪性リンパ腫の中で2番目に多い(20%程度)
・低悪性度
・化学療法への感受性は良い
・再発を繰り返す
・治癒を目指すには同種造血幹細胞移植が必要

などが挙げられます。のんびりとしてるけど再発はちらつき続ける、というイメージでしょうか。

低悪性度とは勢いがないという意味でして、治癒率と関係ありません。ややこしい。

50%生存期間(=100人患者さんがいた場合で、50人目が亡くなってしまうまでの期間)は20年程度とされています。
つまり濾胞性リンパ腫にかかってしまっても半分以上の方が20年以上は生き続けることができるということです。

しかし残念ながら化学療法だけでは治癒には至らず再発を繰り返します。そして最後には治療抵抗性となり命を落としてしまいます。

悪性リンパ腫の中で一番多いびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(Diffuse Large B cell Lymphoma:DLBCL)がスパッと6割くらいが治るのとは対照的です。

なので再発を繰り返す方は治癒を目指して同種造血幹細胞移植を実施します。しかし移植には治療関連死という大きな壁があり勇気と覚悟が必要です。

濾胞性リンパ腫と診断された方の治療方針はひとまず限局期か進行期かで変わります。

造血器腫瘍診療ガイドライン参照
http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/index.html

限局期か進行期かは以下の図の通りです。

NPO法人日本統合医療推奨協会
https://www.togoiryou.com/gan/rinpasyuu/

横隔膜を挟んで濾胞性リンパ腫がいる、もしくはリンパ節とリンパ節以外の臓器(肺や腸など)に濾胞性リンパ腫がいると進行期です。

進行期でもだったら化学療法!というわけではありません。進行期でも腫瘍量が少なければ無治療経過観察だってあります。Watchful & Wait (注意深い観察)という選択肢があります。

造血器腫瘍診療ガイドラインを改編(赤丸でチャンマンが囲んだ)
http://www.jshem.or.jp/gui-hemali/index.html

ね。

濾胞性リンパ腫はやはり勢いがありません。進行期でも腫瘍量が少ない場合(=低腫瘍量)に限りますが、大きくなるまで待っていても、急いで治療を始めても変わらないとされています。どっしり構えてのんびり付き合っていくってイメージがやっぱりあります。

早期再発というありがたくないイベント-POD24-

基本的にゆっくりとのんびりタイプのリンパ腫です。しかし早期再発した場合は危機的状況である可能性が高いです。そのイベントをPOD24(Progression Of Disease within 24 months)と言います。現在濾胞性リンパ腫において最も強力な予後因子、つまり未来を占う情報と言われています。

最初の報告はおそらくこれです。
J Clin Oncol. 2015;33(23):2516-2522.

Patient:濾胞性リンパ腫ステージⅡ以上、リツキサン+アントラサイクリン含む化学療法を受けた患者588人
Intervention:後ろ向き研究のためなし
Comparison:診断から2年以内の再発した群(Early POD) vs それ以降の再発した群(Reference)
Outocome:再発から死亡までの期間

上記のようにPOD24群はnoPOD24群と比べて5年生存率は50%vs90%と明らかに不良でした。

現在ではPOD24の定義が治療開始からとされていることが多いです。

POD24の意義?

早期再発が悪いんでしょ?

それって当たり前じゃないですか?

だから何?私に何しろっていうのよ

はい、そうなんです、そうなんですけど!それをデータとして、事実として認識することが重要なのだと思うのです。

なぜでしょう?

濾胞性リンパ腫は何度もいうように息の長いリンパ腫です。しかし治りにくいという克服すべき性質を持っています。さらに罹患率も多いということから治療成績の向上は僕たちの義務であり試練でもあります。

となると治療成績の向上のために新しい治療戦略が必要となります。そのためにはその新しい戦略を有効というために、今までの治療と比べて優れているということを証明しなければいけません。

治療の目標は生存期間を延ばすことでです。新しい治療戦略で生存期間が延びた、と証明しなければいけません。しかし濾胞性リンパ腫の場合は半分以上の人たちが20年以上生きることができます。なのでその新しい治療戦略が本当に有効かどうかわかるのが20年後とかになってしまう。ということです。

20年!

20年!

一人の赤ん坊がちょうど成人するまでの期間!

日が暮れちゃいます、なんなら時代が回ります。

そんなのんびりやってる場合ではありません。

そこでPOD24の出番ではないでしょうか。POD24を起こしてしまうと生存期間が短くなる、ということはPOD24が起きなければ生存期間が長くなる、と置き換えてしまってもいいのではないか。ということです。

つまり

本来なら生存期間を短くする特徴はなにか、その特徴のある人たちに別の治療法を実施することで生存期間を伸ばせるのではないか。

という新しい治療戦略の開発法が

POD24を起こしやすい特徴はなにか、その特徴のある人たちに別の治療法を実施することでPOD24を防ぐことができるのではないか。

とすることで結果が出るまでの期間を大幅にカットし、新しいアイデアをどんどん試すことができます。中には日の目を見ない研究もあるでしょうが、様々なアイデアがすぐに評価可能となり、成績のスピーディな向上が期待できます。もちろんPOD24による評価は間接的であり最終的には生存期間で確かめなければいけませんが、答え合わせ的な要素が強くなると思います。

すごいですよね。尊敬しちゃう。

ということでPOD24はただ早期再発が悪いということを証明しただけでなく研究の開発スピードの向上に影響を与えている素晴らしい概念と言っていんじゃないでしょうか。

現在はPOD24を使ってガザイバの有効性、初診時PETにおけるSUVmaxや血中DNA量についての報告がされています。また、紹介できればと考えてます。

今回は以上です。ではでは

CAR-T療法について、基本から最近の話題まで簡単に-まずはさわりから-

どーも、去年の夏服が入りません。チャンマンです。

先日ALL(急性リンパ性白血病)の研究会に行ってきました。CAR-Tについてのお話がメインであり、ちょっと巷で話題となっておりさわりだけでも説明していきます。

CAR-T(カーティ)とは

Chimeric Antigen Receptor-Modified T cellsの略でカーティと呼ばれています。おそらく血液内科領域において、ここ数年で最も熱く、さらにあと数年は熱いままであろうトピックです。

先日ノバルティスから出されたキムリア®️が33,493,407円で薬価申請されたことで話題になった治療法です。すごい額ですね。

国内初のCAR-T細胞療法・キムリアが薬価収載 新薬11製品もhttps://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=67510

どのような治療?

方法は以下です。

1,患者さんからT細胞を採取

2,半端ない技術でそのT細胞をガン細胞を攻撃するように改造

3,改造T細胞を患者さんに戻す

4,改造T細胞がガン細胞をやっつける!

ノバルティスホームページにも解説されています。
https://www.kymriah.jp/pt/car_t/index.html

いわゆる細胞療法です。

効果は凄まじいです。従来の治療法では4割程度しか助からない再発ALL(急性リンパ性白血病)の患者さんが8割くらいに効果があるとされています。

ただ、その長期予後(治るかどうか)については議論のあるところです。

Emily Whiteheadという少女

Emily Whiteheadという少女がいます。Googleで画像検索をすると多数の彼女の写真が出てきます。

可愛いですね。

有名な子役タレントですか?

いいえ違います。

彼女は何を隠そうCAR-T療法の恩恵を受けた一人です。

7歳で白血病と診断され寛解を獲得したが再発する、というのを2回も繰り返し化学療法のみでの治癒は困難と判断されCAR-Tへの臨床治験への参加を決意しました。治療は奏効し、現在CAR-Tの威力を表すために再発無しです!とのボードを毎年掲げて白血病患者さんへ希望を与えています。

ちなみにこの論文のPatient1です。
N Engl J Med 2013; 368:1509-1518

CAR-T療法の威力は繰り返しになりますが凄まじいです。白血病以外のガンにおいても注目されています。おそらく向こう数年かはガン治療のメインストームとなり、世界中で盛り上がっていくでしょう。しかし薬価からもわかるように莫大な研究費が必要となります。彼女はガンサバイバーとして世界の患者のために戦ってくれています。本当に尊敬します。可愛いなんて月並みな感想を言った自分が恥ずかしいです。でも可愛いですよね。

副作用について

効果が凄まじいですが副作用も凄まじいとされています。

この図はCAR-T療法において副作用が起こる可能性のある臓器の説明です。

Blood 2016 127:3321-3330

全部やん?全臓器やん?

いろいろなところでいろいろなことが起こりますが主に2つが問題とされています。

①サイトカイン放出症候群(Cytokine release Syndrome:CRS)
②神経毒性

・サイトカイン放出症候群

改造T細胞が体内で活性化し、標的となるがん細胞への攻撃が起こります。その活性化を促す目的で出される体内にサイトカインが過剰に放出されてしまいます。T細胞は元気になるのですがそれがあまりに元気になり、他の細胞も巻き込んで発熱や血圧低下、胸水などによる呼吸不全が起こってしまいます。試験にもよりますが発症頻度は20%〜100%(!!)となっています。初期の試験においては半数の患者さんがICUでの循環・呼吸管理が必要となってしまっています。

重症度をまとめてみました。(以前に発表したスライドです。色味どうです?)

サイトカインであるIL6が原因とされており、ヒト化抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体であるトシリズマブの投与が必要となります。タイミングとしてはGrade3程度が目安なようです。具体的には5L/min以上の酸素投与、もしくは昇圧剤が2剤以上必要な場合です。ただ、トシリズマブの投与は抗腫瘍効果が落ちてしまうという懸念がありましたが最近の報告では抗腫瘍効果は落ちないんじゃないかという意見が主流なようです。なのでややトシリズマブの早めの使用が推奨されつつあります。さらに効果発現が乏しい場合はステロイドの使用も積極的に考えます。12時間以内に効かない場合は使ってみることを考えるそうです。

・神経毒性

頭痛、幻覚、麻痺、不眠症、振戦、めまい、傾眠、不安と症状は多彩です。基本的に可逆的とされており原因としては実はCAR-T特有というよりCD19との関連が疑われています。

治癒?

今現在はCAR-T療法単独で治癒にいたるのかもしくはやはり同種造血幹細胞移植が必要かどうかははっきりしません。CAR-T療法実施前の微小残存病変(MRD)が陰性な場合は移植が必要でないかもとの意見が多そうです。

品質の向上や再発に対する戦略(主にCD19エスケープに対する)によってさらなる効果が望めそうです。

いったん以上です。とりあえずおさわりだけです。また世代の話や品質の話など基礎的なお話もどこかでできればと考えています。

何か気になるところなどあればお気軽にコメントなど下さいませ。

TAIL UP?

管理人紹介

どーも、チャンマンです。

まずは自己紹介です。職業は血液内科レジデント、関西の市中病院で働いています。大学卒業年度は2014年、出身は関西、小学校からサッカーをしており今もフットサルをやるのは好きです。

研修医として市中病院と大学病院を1年ずつ、3年目からは現在の病院で血液内科として勤務しております。

結婚3年目、可愛い奥さんと二人暮らしです。

ビールが好きです。スーパードライ派でしたが、最近北海道のサッポロビール博物館へ行ってからというものもっぱら黒ラベル派となっています。大人階段。

モットーはなんとかなる、一人っ子B型が見事に表れています。

当ブログでは、血液内科である僕が難解と思われがちな血液疾患についての解説であるとか、最新の知見であるとか、僕の日常であるとか、などをupできればと考えております。

上機嫌でいきます!以後お見知り置きを!